营养学手段干预肿瘤生长

令狐苏打

　　恶性肿瘤在碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢等方面与机体正常代谢存在着显著差异。一般认为，肿瘤细胞比正常细胞易于吸取营养素，即使在宿主摄食减少的情况下，它也能将营养素从宿主中分离出来，好像是个营养素的“陷井”［1］。肿瘤细胞代谢所需的能量来自葡萄糖的有氧和无氧代谢，而以无氧代谢为主，其每代谢1mol葡萄糖，宿主将失去8mol ATP，但是，若葡萄糖被宿主利用，则通过三羧酸循环可产生36mol ATP。另一方面，肿瘤细胞虽进行糖异生，但释放的氮被再利用合成肿瘤蛋白质。一旦氨基酸进入肿瘤细胞，它就不易再回到宿主的氨基酸代谢池。肿瘤细胞在脂肪代谢上由于缺乏氧化脂肪的关键酶，不能直接利用脂肪酸及其代谢产物作为其能源，必须转化成葡萄糖后才能利用［2］。在蛋白质代谢上，肿瘤细胞蛋白合成及周转率加快，所需氨基酸与正常组织存在差别，如机体为非必需氨基酸的谷氨酰胺，对肿瘤细胞则为必需氨基酸［3］。
　　恶性肿瘤不但自身存在着异常代谢，还可引发机体代谢的一系列改变：蛋白质的合成和分解增加，葡萄糖乳酸盐循环活动增强伴胰岛素拮抗，脂肪酸氧化加速及脂肪分解增加［1，2，3］。肿瘤及宿主代谢改变最终将导致机体营养不良及恶病质。因此，肿瘤病人的营养支持一直是近二十多年来的研究热点；但营养支持是否刺激肿瘤生长也是人们关注的问题。在不断探索中人们发现可利用肿瘤与宿主的代谢差异，通过营养学手段达到控制肿瘤生长的目的。
　　不平衡氨基酸的作用
　　根据肿瘤对某些氨基酸的特殊需要，人们提出了不平衡氨基酸(amino acid imbalance)概论。其机制是通过人为改变膳食中氨基酸的量和比例，造成机体内某种特定氨基酸含量过多或缺乏，以减少或阻止肿瘤生长，并营造一种有利于肿瘤治疗的环境。
　　乏蛋氨酸的不平衡氨基酸：蛋氨酸是DNA、RNA、蛋白质等物质的甲基提供者。缺乏蛋氨酸时DNA、RNA合成受到抑制，肿瘤细胞增殖明显受限。细胞培养研究证明，多种肿瘤细胞具有蛋氨酸依赖性，当培养基中不含蛋氨酸而代之以其前体物质同型半胱氨酸时，肿瘤细胞不能生长或生长减慢；但正常组织细胞不受影响［4］，原因是正常细胞能利用同型半胱氨酸而肿瘤细胞不能。动物试验也证实，缺乏蛋氨酸的膳食可使肿瘤细胞增殖明显受限，肿瘤的转移能力下降，核酸代谢发生变化，RNA颗粒堆积，细胞核增大，荷瘤鼠的生存时间延长［5］。进一步的研究发现，降低体内蛋氨酸水平的营养支持，可使肿瘤细胞阻滞于S/G2期，并增强瘤细胞对周期特异性化疗药物的敏感性。在Yashida荷肉瘤鼠中联合应用缺乏蛋氨酸的全胃肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)和阿霉素，可使瘤重及瘤重与动物体重比显著低于对照组，肿瘤的血行转移明显减少，动物生存时间延长［6］。Goseki等［7］配制一种不含蛋氨酸和半胱氨酸的不平衡氨基酸液AO—90，用于晚期或复发的消化道肿瘤患者，以TPN方式行营养支持，同时常规方法化疗。结果治疗组的总有效率显著高于对照组，而副反应并未增加。术后病理显示，治疗组癌组织发生明显变性；而对照组则几乎没有改变。
　　精氨酸的应用：精氨酸的免疫调节作用已得到公认。L-精氨酸可增强干扰素和IL-2处理后的NK和LAK细胞的毒性和数量，并可刺激巨噬细胞的抗肿瘤活性［8］。但精氨酸对不同的肿瘤细胞具有不同的作用，在弱免疫原性和强免疫原性肿瘤中，它分别起刺激和抑制肿瘤作用。由于临床实体性肿瘤大多为弱免疫原性肿瘤，因此氨基酸液中加入精氨酸可使瘤细胞进入S期的比例增加，合并应用S期特异性化疗药物(阿霉素、5-Fu)可增强疗效［9］。
　　谷氨酰胺及其抑制剂的应用：谷氨酰胺是肿瘤细胞能源的主要来源，肿瘤对谷氨酰胺的摄取率比对其他任何一种氨基酸都高。纤维肉瘤摄取血循环中高达45%的谷氨酰胺，远高于肠道的摄取率(20%～30%)［10］。异恶唑醋酸(acivicin)是谷氨酰胺代谢抑制剂，应用TPN加acivicin较单独应用TPN能明显减慢肿瘤生长。acivicin抑制肿瘤生长的机理为阻滞了谷氨酰胺转化酶，使谷氨酰胺不能转化为嘌呤和嘧啶核苷酸。acivicin的副作用是导致宿主食欲下降，但如果与胰岛素或代谢合成剂clenbuterol合用，除了保证其抑制肿瘤外，还可使宿主体重上升，骨骼肌及肠体积增加［9，11］。另一方面，在TPN中增加谷氨酰胺含量可使荷瘤动物瘤细胞非整倍体/双倍体比率上升20%，导致癌细胞生长周期改变，利于应用周期特异性化疗药物。荷瘤鼠口服谷氨酰胺及MTX，细胞内MTX浓度上升，有助于防止癌细胞产生耐药性［12］。